Entzündungen des Gehirns (Enzephalitis, Mehrzahl: Enzephalitiden), die nicht durch Bakterien oder Viren, sondern durch eine Fehlreaktion des eigenen Immunsystems ausgelöst werden, sind seltene Erkrankungen, für die sich die Diagnostik in den letzten Jahren immer mehr verbessert hat. Die Symptome autoimmuner Enzephalitiden können vielfältig sein: neu aufgetretene Gedächtnisstörungen, Persönlichkeitsveränderungen, Bewußtseinstrübungen, Psychosen, Bewegungsstörungen, epileptische Anfälle. Kriterien für die Diagnose sind in einem Konsensus-Papier beschrieben (Graus et al., Lancet Neurology 15 (2016), S. 391-404). Bedeutsam für die Diagnostik autoimmuner Enzephalitiden sind Antikörper gegen Rezeptoren oder Proteine auf der Oberfläche von Nervenzellen, die sich im Blut und in der Gehirnflüssigkeit (Liquor) der Patientinnen und Patienten finden können.

anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis

Die häufigste und am längsten bekannte dieser Erkrankungen ist die anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis. Sie kann mit grippeartigen Symptomen und Gedächtnisstörungen beginnen. Nachfolgend können sich Psychosen, epileptische Anfälle, Dyskinesien, Bewußtseinstrübungen und autonome Funktionsstörungen entwickeln. Diese autoimmune Enzephalitis kommt häufig bei jungen Frauen vor, und bei der Hälfte dieser Patientinnen findet sich ein Ovarialteratom, das operativ entfernt werden muss. Man geht davon aus, dass die körpereigene immunologische Abwehrreaktion gegen das Ovarialteratom zur Bildung von Antikörpern gegen NMDA-Rezeptoren führt, die dann im Gehirn die Enzephalitis verursachen. Auch einige andere, jedoch nicht alle, autoimmunen Enzephalitiden können Folge einer Tumor-Erkrankung sein. Daher werden bei Verdacht auf eine autoimmune Enzephalitis Untersuchungen durchgeführt, die geeignet sind, um eine Tumor-Erkrankung festzustellen. Neben der Behandlung der Tumor-Erkrankung sind für autoimmune Enzephalitiden Medikamente erforderlich, die das Immunsystem dämpfen (Immunsuppressiva).

anti-CASPR2-assoziierte Erkrankungen

Contactin-associated protein-like 2 (CASPR2) findet sich als membranständiges Protein im zentralen und peripheren Nervensystem. Anti-CASPR2-Antikörper können daher eine Reihe klinischer Symptome oder Symptomkomplexe im zentralen als auch peripheren Nervensystem hervorrufen, einerseits eine limbische Enzephalitis mit kognitiven Einschränkungen und epileptischen Anfällen, andererseits eine Neuromyotonie mit Übererregbarkeit des peripheren Nervensystems, aber auch zerebelläre Ataxie, autonome Störungen und neuropathischen Schmerz. Die Kombination der Symptome bei individuellen Patientinnen und Patienten ergibt kein uniformes klinisches Bild, und die Erkrankung kann sich auch langsam über mehr als ein Jahr entwickeln. In jüngster Zeit erschienene Publikationen beschreiben das komplexe klinische Spektrum der anti-CASPR2-assoziierten Erkrankungen und den Beitrag klinischer, laborchemischer und MR-tomographischer Befunde zur Diagnostik:

  • van Sonderen et al., Neurology 87 (2016), S. 521-528
  • Joubert et al., JAMA Neurol 73 (2016), S. 1115-1124
  • Bien et al., Eur J Neurol 24 (2017), S. 175-186
  • Joubert et al., Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017 Jun 14;4(4):e371
  • Gadoth et al., Ann Neurol 2017 Jun 19. doi: 10.1002/ana.24979

anti-LGI1-Enzephalitis

Antikörper gegen CASPR2 und LGI1 (leucine-rich glioma inactivated-1) wurden ursprünglich durch ihre Assoziation Kv1.1 Kalium-Kanälen als anti-VGKC (voltage-gated potassium channel)-Komplex-Antikörper beschrieben. LGI1 ist ein sezerniertes neuronales synaptisches Protein. Es bildet einen transynaptischen Komplex mit präsynaptischer ADAM23 (a disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 23) und postsynaptischer ADAM22 und interagiert mit postsynaptischen AMPA-Rezeptoren und postsynaptischem PSD95 (post-synaptic density protein 95). Anti-LGI1-Antikörper beeinträchtigen die Bindung von LGI1 an ADAM22 und ADAM23 und führen zu einer reversiblen Reduktion postsynaptischer AMPA-Rezeptoren. Anti-LGI1-Antikörper gehören hauptsächlich zur IgG4-Subklasse, die einige Besonderheiten aufweist. IgG4-Antikörper sind hetero-bispezifisch und haben eine nur geringe Affinität für Fc-gamma-Rezeptoren und C1q-Komplement. Als Folge sind IgG4-Antikörper kaum in der Lage, eine zelluläre Immunantwort oder eine Komplementaktivierung auszulösen. Klinisch findet sich das Bild einer limbischen Enzephalitis, der fokale Krampfanfälle, typischerweise auch facio-brachial dystonic seizures (FBDS), vorausgehen können. Oft findet sich auch eine Hyponatriämie im Serum als Folge eines Syndroms der inappropriaten Sekretion antidiuretischen Hormons (SIADH). Eine Assoziation der anti-LGI1-Enzephalitis mit HLA-Klasse-II-Antigenen für Patientinnen und Patienten ohne Tumorerkrankung wurde kürzlich beschrieben (van Sonderen et al., Ann Neurol 81 (2017), S. 193-198; Kim et al., Ann Neurol 81 (2017), S. 183-192).

anti-IgLON5-Enzephalopathie

Auch Antikörper gegen IgLON5, einem Adhäsionsmolekül der Immunglobulin-Superfamilie, können zur IgG4-Subklasse gehören. Hier zeigt sich ein klinisches Syndrom mit Schlaf- und Bewegungsstörungen, bulbären Sympomen, Augenbewegungsstörungen und Dysautonomie, welches sich langsam progredient entwickelt und nur unspezifische MR-Veränderungen und einen unauffälligen Liquor zeigt; somit fehlen klinische und laborchemische Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung. Eine immunsuppressive Therapie soll jedoch zumindest bei einigen Patientinnen und Patienten den Verlauf günstig beeinflussen können (Honorat et al., Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2017, 4:e385.doi: 10.1212/NXI.0000000000000385.). Neuropathologisch zeigt sich eine Ablagerung von Tau-Protein fast ausschließlich in Neuronen hauptsächlich im Hypothalamus und Tegmentum des Hirnstamms, und eine Bezeichnung dieser Erkrankung als "anti-IgLON5-related tauopathy" wird postuliert (Gelpi et al., Acta Neuropathol 132 (2016), S. 531-543). Für die anti-IgLON5-Erkrankung fand sich eine Assoziation mit HLA-DRB1*10:01 (Gaig et al., Neurology 88 (2017), S. 1-8).

anti-DPPX-Enzephalitis

Kognitive Einschränkungen, Symptome der Übererregbarkeit des ZNS (Myoklonien, Tremor, Krampfanfälle) sowie Hirnstamm- und Kleinhirnsymptome mit vorhergegangenem Durchfall und Gewichtsverlust sind Merkmale einer autoimmunen Enzephalitis mit Antikörpern gegen Dipeptidyl-peptidase-like protein 6 (DPPX; Boronat et al., Ann Neurol 73 (2013), S. 120-128). Dieses regulatorische Protein der Kv4.2-Kanäle vermittelt die somatodendritische Signalintegration hauptsächlich im Hippocampus und Kleinhirn, findet sich jedoch auch im enterischen Plexus. Antikörper aus Patientenserum verursachen in der neuronalen Zellkultur eine reversible Verringerung von DPPX und Kv4.2 auf der Zelloberfläche (Hara et al., Neurology 88 (2017), S. 1340-1348). Die Mehrzahl der Patientinnen und Patienten spricht auf eine immunsuppressive Therapie an.

  • N-methyl-D-aspartat (NMDA)-Rezeptoren
  • Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-Propionsäure (AMPA)-Rezeptoren
  • Gamma-aminobutyrat (GABAA, GABAB)-Rezeptoren
  • metabotrope Glutamat 5 (mGluR5)-Rezeptoren
  • Contactin-associated protein-like 2 (CASPR2)
  • Dipeptidyl-peptidase-like protein-6 (DPPX)
  • Leucine-rich glioma inactivated 1 (LGI1)
  • Dopamin 2-Rezeptoren
  • Glycin-Rezeptoren
  • Neurexin-3alpha
  • Amphiphysin
  • IgLON5

Eine autoimmune Enzephalitis kann vorliegen, wenn alle der drei folgenden Punkte erfüllt sind (Graus et al., Lancet Neurology 15 (2016), S. 391-404):

  • innerhalb von max. 3 Monaten begonnene Gedächtnisstörungen, Persönlichkeitsveränderungen, Bewußtseinstrübung oder psychiatrische Symptome
  • neue fokale neurologische Symptome oder Krampfanfälle (ohne vorbekannte Epilepsie) oder Zellzahlerhöhung in der Untersuchung des Nervenwassers (Liquor) oder Veränderungen in der Magnetresonanz-Tomografie (MRT) des Gehirns, die mit einer Enzephalitis vereinbar sind
  • Ausschluß anderer Ursachen

  • innerhalb von max. 3 Monaten begonnene Gedächtnisstörungen, Persönlichkeitsveränderungen, psychiatrische Symptome, Sprachstörungen, epileptische Anfälle, Bewegungsstörungen, Dyskinesien, Bewußtseinstrübung, autonome Funktionsstörungen oder zentrale Hypoventilation
  • pathologisches Elektroenzephalogramm (EEG) oder Zellzahlerhöhung bzw. oligoklonale Banden in der Rückenmarksflüssigkeit (Liquor)
  • Ausschluß anderer Ursachen

Anti-IgLON5-Autoimmunität

Fallberichte beschreiben die Manifestation von anti-IgLON5-Autoimmunität auch als subakute Meningitis bzw. Enzephalitis und erweitern somit das Spektrum anti-IgLON5-assoziierter Symptomatik (Schöberl et al., Neurology 91 (2018), S. 180-182; Ramanan et al., Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2018;5:e485).

Autoimmune Enzephalitis nach Malaria-Infektion

Ein Fallbericht über einen Patienten mit Enzephalitis nach Plasmodium falciparium-Malaria beschreibt den Nachweis von Antikörpern gegen Neurexin-3alpha in Serum und Liquor und eine klinische Besserung nach Gabe von Methylprednisolon i.v. (Costa et al., Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2017 Aug 21;4(5):e392. doi: 10.1212/NXI.0000000000000392.). Ein anderer kürzlich erschienener Fallbericht beschreibt einen Patienten mit Enzephalitis nach Plasmodium falciparium-Malaria mit anti-VGKC-Antikörpern im Plasma und klinischer Besserung auf die Gabe von Methylprednisolon i.v. (Sahuguet et al., Ann Intern Med 167(2017), S. 70-71) Diese Berichte geben einen Hinweis darauf, daß das seit längerem bekannte "Post-Malaria Neurological Syndrome" (Nguyen et al., Lancet 348 (1996), S. 917-921) die Manifestation einer Antikörper-vermittelten autoimmunen Enzephalitis sein kann.

Netzwerk-Zentren

Ärztinnen und Ärzte neurologischer Kliniken und Institute sowie Kinderkliniken in Österreich haben sich im Netzwerk AERA zusammengeschlossen, um gemeinsam über autoimmune Enzephalitiden zu forschen und dabei mit allen neurologischen Kliniken und Kinderkliniken in Österreich zu kooperieren. Für Ihre Fragen bezüglich einer Kooperation als auch Fragen über diese Erkrankungen können Sie sich gern an ein Zentrum des Netzwerks in Ihrer Nähe wenden.

Linz Salzburg Graz Innsbruck Innsbruck Wien Wien Wien Wien Wien Wels St. Pölten

Wien

  1. OA Dr. Helmut Rauschka

    Karl-Landsteiner-Institut für neuroimmunologische
    und neurodegenerative Erkrankungen

    Sozialmedizinisches Zentrum Ost – Donauspital
    Langobardenstraße 122, 1220 Wien
    Tel.: 01/28802-0
    e-mail: helmut.rauschka@wienkav.at

     

    OA Dr. Helmut Rauschka

    Karl-Landsteiner-Institut für neuroimmunologische
    und neurodegenerative Erkrankungen

    Sozialmedizinisches Zentrum Ost – Donauspital
    Langobardenstraße 122, 1220 Wien
    Tel.: 01/28802-0
    e-mail: helmut.rauschka@wienkav.at

     

  2. Univ.-Prof. Dr. Fritz Zimprich; Dr. Stefan Macher

    Univ.-Klinik für Neurologie, Medizinische Universität Wien

    Währinger Gürtel 18–20, 1090 Wien
    e-mail: friedrich.zimprich@meduniwien.ac.at
    e-mail: stefan.macher@meduniwien.ac.at

     

    Univ.-Prof. Dr. Fritz Zimprich; Dr. Stefan Macher

    Univ.-Klinik für Neurologie, Medizinische Universität Wien

    Währinger Gürtel 18–20, 1090 Wien
    e-mail: friedrich.zimprich@meduniwien.ac.at
    e-mail: stefan.macher@meduniwien.ac.at

     

  3. Univ.-Prof Dr. Rainer Seidl; Dr. Markus Breu

    Univ.-Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Medizinische Universität Wien

    Währinger Gürtel 18–20, 1090 Wien
    Tel.: 01/40400 32580
    e-mail: rainer.seidl@meduniwien.ac.at
    e-mail: markus.breu@meduniwien.ac.at

     

    Univ.-Prof Dr. Rainer Seidl; Dr. Markus Breu

    Univ.-Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Medizinische Universität Wien

    Währinger Gürtel 18–20, 1090 Wien
    Tel.: 01/40400 32580
    e-mail: rainer.seidl@meduniwien.ac.at
    e-mail: markus.breu@meduniwien.ac.at

     

  4. Assoz.-Prof. PD Dr. Romana Höftberger

    Klinisches Institut für Neurologie, Medizinische Universität Wien

    Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien
    e-mail: romana.hoeftberger@meduniwien.ac.at

    Assoz.-Prof. PD Dr. Romana Höftberger

    Klinisches Institut für Neurologie, Medizinische Universität Wien

    Währinger Gürtel 18-20, 1090 Wien
    e-mail: romana.hoeftberger@meduniwien.ac.at

  5. Prim. Univ.-Prof. DI Dr. Christoph Baumgartner, Dr. Abraham Stork

    Krankenhaus Hietzing mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel

    Riedelgasse 5, 1130 Wien
    Tel.: 01/880 00 251
    e-mail: christoph.baumgartner@wienkav.at
    e-mail: abraham.stork@wienkav.at

    Prim. Univ.-Prof. DI Dr. Christoph Baumgartner, Dr. Abraham Stork

    Krankenhaus Hietzing mit Neurologischem Zentrum Rosenhügel

    Riedelgasse 5, 1130 Wien
    Tel.: 01/880 00 251
    e-mail: christoph.baumgartner@wienkav.at
    e-mail: abraham.stork@wienkav.at

Graz

  1. PD Dr. Thomas Seifert-Held, MBA

    Univ.-Klinik für Neurologie, Medizinische Universität Graz

    Auenbruggerplatz 22, 8036 Graz
    Tel.: 0316/385 81784
    e-mail: thomas.seifert@medunigraz.at

    PD Dr. Thomas Seifert-Held, MBA

    Univ.-Klinik für Neurologie, Medizinische Universität Graz

    Auenbruggerplatz 22, 8036 Graz
    Tel.: 0316/385 81784
    e-mail: thomas.seifert@medunigraz.at

Salzburg

  1. Assoz.- Prof. PD Dr. Johann Sellner

    Christian-Doppler-Klinik, Univ.-Klinik für Neurologie
    Paracelsus Medizinische Privatuniversität

    Ignaz-Harrer-Str. 79, 5020 Salzburg
    Tel.: 05/725534762
    e-mail: j.sellner@salk.at

    Assoz.- Prof. PD Dr. Johann Sellner

    Christian-Doppler-Klinik, Univ.-Klinik für Neurologie
    Paracelsus Medizinische Privatuniversität

    Ignaz-Harrer-Str. 79, 5020 Salzburg
    Tel.: 05/725534762
    e-mail: j.sellner@salk.at

Innsbruck

  1. Univ.-Prof. Dr. Florian Deisenhammer; Dr. Harald Hegen, PhD

    Univ.-Klinik für Neurologie, Medizinische Universität Innsbruck

    Univ.-Prof. Dr. Florian Deisenhammer; Dr. Harald Hegen, PhD

    Univ.-Klinik für Neurologie, Medizinische Universität Innsbruck

  2. OA Dr. Matthias Baumann

    Department für Kinder- und Jugendheilkunde,

    Univ.-Klinik für Pädiatrie I, Medizinische Universität Innsbruck

    Anichstraße 35, 6020 Innsbruck

    OA Dr. Matthias Baumann

    Department für Kinder- und Jugendheilkunde,

    Univ.-Klinik für Pädiatrie I, Medizinische Universität Innsbruck

    Anichstraße 35, 6020 Innsbruck

Linz

  1. Dr. Gertraud Puttinger

    Neuromed Campus, Kepler-Universitätsklinikum

    Wagner-Jauregg-Weg 15, 4020 Linz
    e-mail: Gertraud.Puttinger@gespag.at

    Dr. Gertraud Puttinger

    Neuromed Campus, Kepler-Universitätsklinikum

    Wagner-Jauregg-Weg 15, 4020 Linz
    e-mail: Gertraud.Puttinger@gespag.at

Wels

  1. Prim. Priv.-Doz. Dr. Raffi Topakian

    Abteilung für Neurologie
    Klinikum Wels-Grieskirchen GmbH

    Grieskirchner Straße 42, 4600 Wels
    Telefon: 07242/415 2686
    e-mail: raffi.topakian@klinikum-wegr.at

    Prim. Priv.-Doz. Dr. Raffi Topakian

    Abteilung für Neurologie
    Klinikum Wels-Grieskirchen GmbH

    Grieskirchner Straße 42, 4600 Wels
    Telefon: 07242/415 2686
    e-mail: raffi.topakian@klinikum-wegr.at

St. Pölten

  1. Prim. Assoc. Prof. PD Dr. Stefan Oberndorfer
    Dr. Elisabeth Schallmeiner

    Klinische Abteilung für Neurologie
    Universitätsklinikum St. Pölten

    Dunant-Platz 1, 3100 Sankt Pölten
    e-mail: Elisabeth.Schallmeiner@stpoelten.lknoe.at

    Prim. Assoc. Prof. PD Dr. Stefan Oberndorfer
    Dr. Elisabeth Schallmeiner

    Klinische Abteilung für Neurologie
    Universitätsklinikum St. Pölten

    Dunant-Platz 1, 3100 Sankt Pölten
    e-mail: Elisabeth.Schallmeiner@stpoelten.lknoe.at